为每位患者提供量身定制的治疗方案，最大限度地提高我们医疗保健系统的功效和效率，是精准医学的目标。目前临床实践的主要转变是更多考虑个体间的差异，即获取有关患者病理生理的大量数据的能力不断增强。这种组学方法已经取得了巨大成就，特别是在特定癌症的管理方面，尽管如此，精准医疗的最初概念已经遭到了批评，因为它过于以基因组学为中心，未能解决临床医学的挑战。因此，这一概念正在逐渐扩大，从最初以基因为中心的观点转向生活方式、环境和生物学数据。
在这方面，我们认为，最佳治疗方案的定义需要从基因和分子的各个层面联系起来，与患者的病理生理、生活方式和环境相关。精准医疗不仅需要更好、更详细的数据，还需要计算机越来越强的分析、整合并利用这些数据，构建病人的"数字双胞胎"。在卫生保健领域，"数字双胞胎"指的是一个全面的虚拟工具，使用机械和统计模式一致地、动态地集成随时间获取的个体临床数据。这借用并扩展了工程学中使用的"数字孪生"概念，例如发动机或风力发电场，用于优化设计或控制过程，物理系统和模型之间的实时连接。
数字孪生是充分利用物理模型、传感器更新、运行历史等数据，集成多学科、多物理量、多尺度、多概率的仿真过程，在虚拟空间中完成映射，从而反映相对应的实体装备的全生命周期过程。数字孪生是一种超越现实的概念，可以被视为一个或多个重要的、彼此依赖的装备系统的数字映射系统。
精准心脏病学将利用从数据中学习到的统计模型，通过多维度知识和数据集成的机械建模和仿真进行演绎，模型包含了生理学知识以及物理和化学的基本定律，提供一个整合和扩充实验和临床数据的框架，即使在看不见的情况下，也能够确定机制和/或预测结果。应用于计算心脏病学的统计模型的例子是用于评估心力衰竭严重程度的随机森林或高斯过程以捕捉心率变异性。
机械模型和统计模型是数字孪生的二个支柱，机械模型受其前提（假设和原则）的限制，而统计模型则受到现有观测数据（数据的数量和多样性）的限制。当对系统有很好的理解时，机械模型可能是一个很好的选择。另一方面，一个统计模型，即使对潜在的机制了解甚少或过于复杂而无法进行机械建模，也可用于发现预测关系。
数字孪生带来的收益
收益1-机械模型和统计模型协同提升临床决策的精准性
技术、伦理和财务限制了辅助临床决策所需的数据采集。机械和统计模型之间的协同作用在辅助诊断、治疗和预后评估方面显示出价值。一个充分发展的数字孪生模型将结合人口和个人的代表性，达成最佳的临床决策。
使用充分发展的数字孪生概念预想临床工作流程，从以前患者和研究队列收集的人口数据用于创建和验证统计和机械模型，以及创建基于人口的数字孪生（绿色），在现有模型的帮助下分析新的患者数据，并将其集成以形成患者的数字孪生（紫色）。数字孪生之间的比较和相互作用提供了有价值的见解（表型，风险评估，疾病发展的预测等），临床解释结合传统的数据，以帮助临床决策。数字孪生随病情发展，随随访数据调整完善。所产生的结果得到补充，以形成人口数据并完善后续数据。
收益2-模型提供高价值的诊断依据
模型可以可靠地推断不能直接测量或需要侵入性操作的生物标志物。例如，心血管成像和计算流体动力学的结合使得非侵入性表征和计算成为可能。成为冠状动脉疾病、主动脉瘤、主动脉夹层、瓣膜假体和支架设计领域的诊断指标。
指导诊断的关键是针对在现有临床中捕获的患者的实际健康状态的机械模型的个性化数据。在这个个性化过程中，统计模型能够对临床数据进行稳健和可重复的分析，并推断缺失的参数。这种协同作用的一个例子是通过拟合机械模型来评估左心室心肌僵硬度和舒张主动张力的衰减到舒张期间的压力数据和图像。
一些基于个性化机械模型的诊断医疗设备已经实现了工业转化和临床应用。Heartflow FFRCT分析（Heartflow，美国）和CardioInsight（Medtronic，美国）使用特定于患者的机理模型非侵入性地计算临床相关诊断指标，并已获得FDA的认证。
收益3-模型协同指导治疗
在选择特定治疗之前，数字孪生可以通过模拟设备响应或剂量效应来指示医疗设备或药物治疗是否适合于患者。
例如：改善梗死相关室性心动过速的消融指导，在临床操作前提供患者特异性最佳靶点的准确识别。模型可以提出新的标测指标，以定位瘢痕相关心律失常中关键部位，帮助电生理数据的采集和定量标记，并优化未来的临床应用。
收益4-模型协同预后评估
统计模型允许根据各种结果的概率对患者进行分类，而机械模型提供了更多的见解来支持或拒绝分类。
例如，模型协同是一种令人兴奋的方法，用于解释结构-功能关系，并改善遗传性疾病的风险预测。如肥厚性心肌病（HCM）.从观察中推断出特定ECG改变、心室形态和心源性猝死之间的关系。然而，将HCM中潜在的异质性基质转化为ECG结果的复杂过程仍然知之甚少。在低危患者亚组中存在临床决策的"灰色地带"，特别是在决定限制参与职业运动时。在这方面，通过使用统计推断和数学建模方法，根据从24小时ECG记录中提取的ECG生物标志物对HCM患者进行表型分类，各ECG表型的病因学与不同的基础底物有关，提示存在离子通道和传导系统异常。该结果直接强调了个性化抗心律失常方法在治疗肥厚型心肌病患者中的潜力，并对低危患者进行处理。
统计模型允许预测，机械模型提供了基本的解释。理解所选特征的实际含义可以提高发现的合理性，并增加其可信度。对于这两种方法，量化预测的不确定性可以帮助确定可能需要进一步审查的情况，同时在显示模型稳定的基础上建立信任。
收益5-加速证据生成机制和统计模型协同作用
虽然数字孪生技术在心脏病学方面显示出有前景的研究成果，但只有少量模型达到了临床转化。所遇到的困难包括需要增加验证，缺乏临床可解释性，以及潜在的模糊模型失败。因此，需要有确凿的证据来概括初步调查结果和有效的测试战略。即使克服了这些障碍，监管机构对算法性能和质量控制的严格评估可能会减缓采用速度。在这方面，模型协同可用于通过提高临床可解释性来加速将新技术融入临床实践。验证调查结果的普遍性，并加快监管决策。
收益6-模型验证结果的普遍性
验证初始概念后的目标是将其扩展到更一般的患者队列，具有更少的可控特征。因此，模型（作为临床指南）在对来自不同国家或族裔的人群，甚至来自同一国家不同中心的人群使用时，可能需要重新校准。
为解决这一问题，越来越多的机构正在创建数据共享平台倡议，旨在重新利用现有数据集和验证已发表的研究工作。政府、监管机构和慈善工作者正在促进开放平台，通过遵守产品发布、资金申请和期刊出版的规定，强制发布患者层面的数据。
提高数据通用性的另一种方法是生成具有代表性的更广泛人群的合成案例。其核心思想是对平均机制模型进行扩展，得到模型的总体。所有这些参数都在实验方案获得的生理变异性范围内。它允许调查比可能的实验获取更多的情况，不仅能够评估生理变异的影响，还能解释个体间变异的机制。
如同在传统的科学研究中一样，机械模型和统计模型是相互补充的工具，用以验证彼此得出的结果。从统计模型中找到归纳推理的机械解释增加了它的可信性。
需要指出的一点是，始终需要进行随机对照试验，以确认无法从大型观察数据库中获得的证据。
收益7-模型作为加快监管决策的关键工具
临床决策是建立在从临床到临床的证据之上的。相反，监管决策往往基于异质、有限或完全不存在的人类数据。就像批准首次人体临床试验一样。在这方面，计算模型的结果现在可以被接受用于一些监管提交。使用计算机模拟获得的数字证据可用于在人类首次使用之前的治疗的安全性。或者在人类伦理上不可能的情况下。计算模型在整个产品生命周期管理中发挥着越来越重要的作用。证明在开发和测试的设计优化过程中有用，补充非临床测试，以及上市后的设计变更和故障评估。
医疗器械的开发过程涉及在多种情况下制造和测试样品，这往往耗费时间，而且财政负担沉重。此外，临床前测试条件通常相对于实际患者环境非常简化。统计和机械模型协同简化了这一过程，其中统计模型可用于收集代表性虚拟患者队列，然后，可以使用机械模型来模拟定义场景下的设备行为。通过这种方式，可以在代表性的虚拟患者群体中测试新设备，从而在进行实际临床试验之前降低风险。一个例子是HeartGuide™（比利时FEOPS NV公司），在该产品中，可以预测经导管主动脉瓣植入术后设备与患者之间的相互作用。
利用虚拟患者来增强临床试验设计也是一个不断发展的想法。这将克服目前经验性试验的局限性。患有合并症或复杂治疗方案的患者通常被排除在试验之外，而纳入的个体则按照简洁主义方法处理，假设他们拥有共同的表型。这种方法往往无法捕捉治疗反应的差异。而计算证据可以通知来自临床试验新证据的收集，其中模型可以通过衍生的生物标记物和预测改进患者选择，这提供了一个回答传统上受财务或伦理考虑限制的问题的机会，并在更多临床相关病例中调查治疗效果。计算建模还可以促进安全的方法，以探索在临床上更复杂的亚群体中的治疗效果。例如罕见疾病患者或儿科队列，因此可能会获得在当前临床试验实践中不可能获得的洞见。
一个强有力例子是1型糖尿病的计算机模拟器，FDA接受了这一试验，作为人工胰腺研究中控制策略的临床前试验的替代动物试验。之后，研究设备豁免（即启动临床研究所需的批准），完全是在模拟测试的基础上发布的，被FDA批准用于所提出的人工胰腺算法的安全性和有效性的闭环控制临床试验。
在产品推出后，仍然可以使用机械模型进行上市后的重新评估和故障评估，以确定任何潜在的潜在问题。这为模拟创造了宝贵的机会，以评估下一代产品计划的任何设计更改，最终结束产品生命周期循环，并展示统计和机械模型在未来医疗产品监管中的普遍存在和效用。
讨论
数字孪生，即使用机械和统计模型对患者数据进行动态集成和增强，是实现精准医疗愿景的实际途径。数字孪生的简单和零散的组件已经在临床实践中使用：临床指南中的决策树包含了基于统计和机械洞察力的最佳证据。数字孪生将逐渐包括定制的计算机支持的决策点，实现从以描述疾病为基础的医疗保健系统向以预测反应为重点的医疗保健系统的转变，从而将治疗选择从基于患者今天的状态转变为优化患者明天的状态。
未来影响及时间表
数字孪生提供了一种将当前患者观察映射到预测框架的途径，结合了归纳和演绎推理。在按数据采集、诊断和治疗计划阶段划分的通用临床工作流程中，计算模型可以在三个阶段中提供价值。为了改进数据采集技术，已经有统计模型来自动执行图像分析任务。为了提供更好的诊断，虚拟部分流量储备可以代替侵入性导管或体表记录可以映射到心脏表面。关于治疗计划，瓣膜替换物的虚拟展开或指导消融过程的路线图代表现有技术（统计和机械）已经被应用到临床工作流程中。因此，这些解决方案已获得监管机构的批准，它们被称为"作为医疗设备的软件"。
电子心脏病学的个性化愿景，其中数字孪生通过临床工作流程通知所有阶段。模型用于（I）优化数据采集和从中提取的信息，（II）评估当前健康状况并告知诊断和风险分层，以及（III）优化临床设备和药物选择以提供个性化治疗。
心血管数字孪生将通过计算机增强的归纳（使用从数据中学习的统计模型）和演绎（集成多尺度知识的机械建模和仿真）的协同组合来实现精准医学的愿景。
数字孪生将跟踪每个人的生命旅程，利用可穿戴传感器收集的数据和患者可能登记的生活方式信息，将临床方法转向预防性医疗保健。一个显著的挑战是将这些数据与医疗保健组织集成，其中敏感信息的安全性和保密性仍然至关重要。
目前仍处于零散和初期阶段的"数字孪生"概念将在未来5至10年内逐步具体化并得到采纳。数字孪生的整体整合是一种愿望，将通过两种互补和协同的途径来实现:第一种途径是心脏疾病管理中关键决策点的细化，由个性化的机械模型驱动，这些模型由患者的关键数据片段提供信息；第二是以疾病为中心，优化患者在医疗保健系统中的生命旅程，由大量人口的电子健康记录告知的统计模型驱动。
在数字孪生的实际实施中，我们的设想是，目前的卫生信息系统将朝着逐步改善互操作性的方向发展。导致信息的分布式位置。数字孪生的用户将主要是市民和医生，具有不同的接口，可检索相关数据并触发托管在本地设备或远程云资源中的分析功能，分析还可能需要行业提供的专门技能，甚至包括医疗保健组织内部的心脏病学家。
未来组织和社会挑战
访问数据是数字孪生的开发和临床翻译中的主要挑战，包括基础设施、监管和社会原因。信息系统和电子健康记录是分散的、高度异构的，难以互操作。信息通常包含在非结构化格式中，它的提取既需要人工操作，也需要通过自然语言处理技术进行进一步的自动化研究。模拟还需要专门技能和超级计算机。在这种情况下，可以通过云基础设施提供数字孪生技术。
在处理开发和验证数字所需的个人数据时，同意和保密是解决社会关切的关键要素。欧盟对于数字孪生技术一般数据保护条例（GDPR）提出了新的法律要求，如撤回同意权和被遗忘权，引起了关于其执行成本和可行性的争议。任何拥有足够信息以识别患者的数字孪生解决方案都需要仔细观察这些要求。这也适用于回顾性数据和安全备份。
潜在的职业、文化和伦理问题
随着越来越多的临床任务由模型执行，医生被机器取代的担忧可能会出现。在某些情况下，机器的表现可能与医生不相上下，甚至超过医生。在其他情况下，人类专家如果不对机器解决的简单问题进行练习，可能会丧失处理疑难病例时可能仍然需要的技能。
第二个专业障碍是源于"黑箱"的不信任，在黑箱中，由算法得出的预测与貌似合理的解释不匹配。生成证据是产生信任的一种明确方式。另一种解决方案是使用方法来说明盒子内部的逻辑，包括聚类和关联技术，这有助于确定原因和机制。
从患者的角度来看，个性化创造了更多参与医疗决策的机会。通过使用数字孪生技术，患者将能够更好地管理他们的疾病，以获得关于他们当前和预测状态的信息，并有可能采用优化的生活方式建议。患者应与医生进行更有效的讨论，并同意和更快地决定诊断或治疗程序。
最后，在伦理方面，模型有可能造成或加剧卫生保健系统中现有的种族或社会偏见：如果用于训练模型的数据对一个群体的描述有误，该群体可能会得到次优治疗。
建议
利用数字孪生技术加速临床影响的途径是在研究人员、临床医生和社会之间建立信任。
研究界应避免过高的期望。关于普遍性和潜在影响的说法应以严格的方法为基础。用外部队列来证明推论的有效性，并对预测的不确定性进行量化。任何模型都是对现实的简化表述，范围有限，并依赖于所作的假设。机会在于充分处理这些限制，使模型能够识别数据的不一致性，并用数据来约束和验证模型的假设。
作为一个新兴领域，数字孪生需要指导方针、黄金标准和基准测试。科学组织和监管机构发布指南，用于确定计算所需的严格程度。这些准则和标准是有用的工具使监管机构能够判断计算证据，并使业界能够理解监管要求。需要进一步努力扩大这些涉及行业、学术界和监管机构的首批多方利益攸关方共识的范围。
对公民、护理提供者、医生数字孪生技术的使用和可能性方面的研究人员是采用和接受该技术的关键。大学教育体系还应允许在职业生涯的最初阶段进行知识交流:医科学生应该有一些计算培训，就像生物医学行业的工程师在学习期间要接受心脏病学的培训一样。
结论
心血管疾病的治疗和预防将基于对疾病根本原因和发病途径的准确预测，这些预测将通过机械模型和统计模型之间的协同作用来提供和验证。实现这一愿景的早期步骤已经实现，接下来的步骤取决于来自科学、临床、工业以建立证据并应对未来的组织和社会挑战。
